Fysiologiska effekter av insulin

Källa: http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/pancreas/insulin_phys.html

Stå på en streetcorner och fråga folk om de vet vad insulin är och många kommer att svara, “Har det inte något att göra med blodsocker?” Faktum är att det är korrekt, men ett sådant svar är lite som att säga “Mozart? Var han inte någon slags musiker?”

Insulin är en nyckelaktör i kontrollen av intermediära metabolism, och den stora bilden är att den organiserar användningen av bränslen för lagring eller oxidation. Genom dessa aktiviteter har insulin djupa effekter på både kolhydrat och lipidmetabolism och signifikanta influenser på protein och mineralmetabolism. Följaktligen har försvagningar i insulinsignaler utbredd och förödande effekter på många organ och vävnader.
Insulinreceptorn och handlingsmekanismen

Liksom receptorerna för andra proteinhormoner är receptorn för insulin inbäddad i plasmamembranet. Insulinreceptorn är sammansatt av två alfa-subenheter och två beta-subenheter kopplade av disulfidbindningar. Alfa-kedjorna är helt extracellulära och husinsulinbindande domäner, medan de länkade beta-kedjorna tränger igenom plasmamembranet.

Insulinreceptorn är en tyrosinkinas. Med andra ord fungerar det som ett enzym som överför fosfatgrupper från ATP till tyrosinrester på intracellulära målproteiner. Bindning av insulin till alfa-subenheterna medför att beta-subenheterna fosforylerar sig själva (autofosforylering), vilket således aktiverar den katalytiska aktiviteten hos receptorn. Den aktiverade receptorn fosforylerar sedan ett antal intracellulära proteiner, som i sin tur ändrar sin aktivitet och därmed alstrar ett biologiskt svar.

Flera intracellulära proteiner har identifierats som fosforyleringssubstrat för insulinreceptorn, den bäst studerade av vilken är insulinreceptorsubstrat 1 eller IRS-1. När IRS-1 aktiveras genom fosforylering, händer mycket. Bland annat fungerar IRS-1 som en typ av dockningsstation för rekrytering och aktivering av andra enzymer som i slutändan medlar insulins effekter. En mer detaljerad titt på dessa processer presenteras i avsnittet Insulin Signal Transduction.

Insulin- och kolhydratmetabolism

Glukos befrias från dietkolhydrat, såsom stärkelse eller sackaros, genom hydrolys i tunntarmen, och absorberas därefter i blodet. Förhöjda koncentrationer av glukos i blod stimulerar frisättning av insulin, och insulin verkar på celler genom kroppen för att stimulera upptag, utnyttjande och lagring av glukos. Effekterna av insulin på glukosmetabolism varierar beroende på målvävnaden. Två viktiga effekter är:

1. Insulin underlättar inträde av glukos i muskler, fett och flera andra vävnader. Den enda mekanismen genom vilken celler kan ta upp glukos är genom underlättad diffusion genom en familj av hexostransportörer. I många vävnader – muskeln är ett utmärkt exempel – görs den stora transportören som används för upptag av glukos (kallad GLUT4) i plasmamembranen genom insulins verkan.

När insulininkoncentrationerna är låga finns GLUT4-glukostransportörer närvarande i cytoplasmatiska vesiklar, där de är värdelösa för att transportera glukos. Bindning av insulin till receptorer på sådana celler leder snabbt till fusion av dessa vesiklar med plasmamembranet och införandet av glukostransportörerna, varigenom cellen ger en förmåga att effektivt ta upp glukos. När blodnivåerna av insulin minskar och insulinreceptorerna inte längre upptas återvinns glukostransportörerna tillbaka i cytoplasman.

Det bör noteras här att det finns några vävnader som inte kräver insulin för effektivt upptag av glukos. Viktiga exempel är hjärna och lever. Detta beror på att dessa celler inte använder GLUT4 för att importera glukos, utan snarare en annan transportör som inte är insulinberoende.

2. Insulin stimulerar levern att lagra glukos i form av glykogen. En stor del av glukosen absorberad från tunntarmen tas omedelbart upp av hepatocyter, som omvandlar den till lagringspolymeren glykogen.

Insulin har flera effekter i lever som stimulerar glykogensyntes. För det första aktiverar det enzymet hexokinas, vilket fosforylerar glukos och fäller det in i cellen. Sammantaget verkar insulin för att hämma aktiviteten av glukos-6-fosfatas. Insulin aktiverar också flera av de enzymer som är direkt involverade i glykogensyntes, inklusive fosfofructokinas och glykogensyntas. Nettoeffekten är tydlig: när glukosleveransen är riklig, säger insulin “att” levern ska betala så mycket som möjligt för användning senare.

3. En välkänd effekt av insulin är att minska koncentrationen av glukos i blod, vilket bör vara meningsfull med tanke på mekanismerna som beskrivits ovan. En annan viktig faktor är att när blodsockerkoncentrationerna faller upphör insulinsekretionen. I avsaknad av insulin blir en stor del av cellerna i kroppen oförmögen att ta upp glukos och börja byta till att använda alternativa bränslen som fettsyror för energi. Neuroner kräver emellertid en konstant tillförsel av glukos, vilket på kort sikt tillhandahålls av glykogenreserver.

När insulinhalterna i blodet faller, minskar glykogensyntesen i levern och enzymer som är ansvariga för nedbrytning av glykogen blir aktiva. Glykognedbrytning stimuleras inte bara av insulinavvikelsen utan av närvaron av glukagon, som utsöndras när blodsockernivån ligger under det normala intervallet.
Insulin och lipidmetabolism

De metaboliska vägarna för användning av fetter och kolhydrater är djupt och invecklat sammanflätade. Med tanke på insulinets djupa effekter på kolhydratmetabolism, står det att insulin också har viktiga effekter på lipidmetabolism, inklusive följande:

1. Insulin främjar syntes av fettsyror i levern. Som diskuterats ovan är insulin stimulerande för syntes av glykogen i levern. Eftersom glykogen ackumuleras till höga halter (ungefär 5% levermassa), undertrycks ytterligare syntesen starkt.

När levern är mättad med glykogen shuntas ytterligare glukos upptaget av hepatocyter i vägar som leder till syntes av fettsyror, vilka exporteras från levern som lipoproteiner. Lipoproteinerna sönderdelas i cirkulationen och ger fria fettsyror för användning i andra vävnader, inklusive adipocyter, vilka använder dem för att syntetisera triglycerid.

2. Insulin hämmar nedbrytning av fett i fettvävnad genom att hämma det intracellulära lipaset som hydrolyserar triglycerider för att frisätta fettsyror.

Insulin underlättar inträde av glukos i adipocyter, och inom dessa celler kan glukos användas för att syntetisera glycerol. Denna glycerol, tillsammans med fettsyrorna som levereras från levern, används för att syntetisera triglycerid inom adipocyten. Med dessa mekanismer är insulin involverat i ytterligare ackumulering av triglycerid i fettceller.

Ur ett helt kroppsperspektiv har insulin en fettbesparande effekt. Det driver inte bara de flesta celler för att företrädesvis oxidera kolhydrater i stället för fettsyror för energi, insulin stimulerar indirekt ackumulering av fett i fettvävnad.
Andra noterbara effekter av insulin

Förutom insulins effekt vid glukosinträngning i celler, stimulerar den också upptaget av aminosyror, vilket igen bidrar till dess övergripande anabola effekt. När insulinnivåerna är låga, som i fastande tillstånd, pressas balansen mot intracellulär proteinnedbrytning.

Insulin ökar också många cellers permabilitet till kalium-, magnesium- och fosfatjoner. Effekten på kalium är kliniskt viktig. Insulin aktiverar natrium-kalium-ATPaser i många celler, vilket orsakar ett flöde av kalium i celler. Under vissa omständigheter kan insulininsprutning döda patienter på grund av dess förmåga att akut undertrycka plasmakaliumkoncentrationer.

Insulinbrist och överdriven sjukdom

Diabetes mellitus, förmodligen den viktigaste metabolismen av människan, är ett insulinbristtillstånd. Det är också en signifikant orsak till sjukdom hos hundar och katter. Två huvudformer av denna sjukdom är erkända:

Typ I eller insulinberoende diabetes mellitus är resultatet av en öppen insulinbrist. Uppkomsten av denna sjukdom är vanligtvis i barndomen. Det är på grund av förstörelse av pankreatiska beta-celler, sannolikt resultatet av autoimmunitet mot en eller flera komponenter i dessa celler. Många av de akuta effekterna av denna sjukdom kan kontrolleras genom insulinutbytesbehandling. Att upprätthålla noggrann kontroll av blodglukoskoncentrationerna genom övervakning, behandling med insulin och kostförvaltning kommer att minimera de långsiktiga negativa effekterna av denna sjukdom på blodkärl, nerver och andra organsystem vilket möjliggör ett hälsosamt liv.
Typ II eller icke-insulinberoende diabetes mellitus börjar som syndrom av insulinresistens. Det vill säga, målvävnader misslyckas att reagera på lämpligt sätt mot insulin. Typiskt är uppkomsten av denna sjukdom i vuxen ålder. Trots monumentala forskningsinsatser har den exakta naturen hos de defekter som leder till typ II-diabetes varit svår att fastställa, och patogenesen för detta tillstånd är tydligt multifaktoriell. Fetma är tydligt en viktig riskfaktor, men i vissa fall av extrem fetma hos människor och djur är insulinkänsligheten normal. Eftersom det inte finns, åtminstone initialt, en oförmåga att utsöndra tillräckliga mängder insulin, är insulininjektioner inte användbara för behandling. Snarare kontrolleras sjukdomen genom dietterapi och hypoglykemiska medel.

Hyperinsulinemi eller överdriven insulinsekretion är oftast en följd av insulinresistens, associerad med typ 2-diabetes eller det metaboliska syndromet. Mer sällan uppstår hyperinsulinemi från en insulinutlösande tumör (insulinom) i bukspottkörteln. Hyperinsulinemi på grund av en oavsiktlig eller avsiktlig injektion av överdriven insulin är farligt och kan vara akut livshotande eftersom blodets nivåer av glukos sjunker snabbt och hjärnan blir hungrig för energi (insulinchock).

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

*